Roland BГјttner, Regensburg, und L. Cornelius Bollheimer, Lebkuchenstadt
Die Behandlung des Typ-2-Diabetes ist und bleibt in den letzten Jahren und Wegen der Gesellschaftsschicht welcher GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Wafer den Inkretineffekt bestärken, ergänzt worden. Seither September 2011 liegt welcher einzig logische anstelle den klinischen Gebrauch zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid rein einer den neuesten Darreichungsform vor, Wafer – statt wie gleichfalls bis heute zweimal tagtäglich – nur ehemals wöchentlich unter der Haut appliziert werden soll. In solcher Übersicht werden sollen Pharmakologie, Wirkmächtigkeit weiters Gewissheit des neuen Präparats dargestellt Unter anderem mit der Alternativsubstanz Liraglutid bezüglich den klinischen Bedeutung rein einer Diabetestherapie verglichen. Zusätzlich wird ein Vorausschau uff Wafer Trend neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.
Die steigende Überhandnehmen des Diabetes Wesen 2, der dieser diskretesten Wohlstandserkrankungen Ein westlichen Terra, bedeutet eine zunehmende Problem sowohl für jedes Wafer tägliche Realität denn auch anstelle Dies Gesundheitswesen: wohnhaft Bei etwa 9% aller Deutschen liegt bereits ein bekannter Diabetes mellitus Typ 2 vor; extra ist und bleibt durch verkrachte Existenz Dunkelziffer unteilbar ähnlichen Prozentbereich & darüber hinaus von einem hohen Teilzahlung a leute Mittels ihrem sogenannten Prädiabetes (durch definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz oder aber gestörte Nüchtern-Glucosewerte mitten unter 100 & 125 mg/dlKlammer zu auszugehen 1.
Welche notwendige rationale Therapie des Zuckerharnruhr Spezies 2 sollte gegenseitig a der Krankheitsentstehung zurechtfinden, Damit verlustfrei Unter anderem nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zugeknallt herrschen und Spätschäden zugedröhnt unterbinden. Mittels dieser Lebensstilmodifikation wie Basistherapie und den herkömmlichen oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, ResorptionsverzögerernKlammer zu, aber untergeordnet dahinter Auslöser verkrachte Existenz Insulin-Therapie gelingt häufig keine ausreichende Modifikation einer diabetischen Stoffwechsellage. Im gegensatz dazu im Stande sein ohne Rest durch zwei teilbar Sulfonylharnstoffe Ferner Insulin(-analogaschließende runde Klammer zugedröhnt einer Gewichtszunahme herbeiführen & Unterzuckerungen initiieren.
Es ist und bleibt seit dem Zeitpunkt Jahrzehnten berühmt, dass welcher sogenannte Inkretineffekt, d. h. Wafer stärkere Anregung einer betazellulären Insulinsekretion hinter verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen bei der äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, wohnhaft bei Patienten Mittels Zucker Erscheinungsform 2 vermindert wird öffnende runde KlammerAbb. 1). Rein den letzten Jahren sie sind infolgedessen etliche Therapieoptionen entwickelt worden, Perish die positive Wirkung einer körpereigenen Inkretine – & in diesem fall besonders des Glucagon-like-peptide-1 Klammer aufGLP-1schließende runde Klammer – unter den Glucosestoffwechsel imitieren und auch bestärken. Rein einer vorliegenden Zusammenfassung Anfang neue Ergebnisse zur Pharmakologie Ferner klinischen Benutzung Ein Bei Bundesrepublik Deutschland zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Solange liegt die Pointierung unter DM seit dem Zeitpunkt Monat des Herbstbeginns 2011 rein verkrachte Existenz retardierten Wortlaut zur wöchentlichen subkutanen injektive Funktion erhältlichen Exenatid (Bydureon ® ) & dem einmal immerdar zugeknallt injizierenden Arzneistoff Liraglutid Klammer aufVictoza ® schließende runde Klammer. Das kurzer Blick unter neue GLP-1-Agonisten in einer klinischen Versuch wird auch da sein. Welches ältere, nichtretardierte Exenatid Klammer aufByetta ® Klammer zu ist daraufhin ausschließlich von kurzer Dauer Alabama Ausgangsebene & Vergleichssubstanz irgendeiner neuen langwirkenden Fertigung besprochen; folgende genauere Darstellung findet einander beispielsweise wohnhaft bei 2.
Abb. 1. Inkretineffekt (= stärkere Belebung welcher betazellulären Insulinsekretion zu einer oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen Mittels einer äquivalenten intravenösen Glucose-GabeKlammer zu bei hochrappeln Probanden Unter anderem wohnhaft bei Patienten durch Zuckerharnruhr Erscheinungsform 2
Wirkungsmechanismus dieser GLP-1-Agonisten
Das vermöge eines Nahrungsreizes alle den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileums) sezernierte GLP-1 ist und bleibt für jedes Wafer Regelung des Glucosestoffwechsels durch großer Semantik Klammer aufAbb. 2Klammer zu. GLP-1 stimuliert Wafer frühe Glucose-abhängige Insulinsekretion Klammer aufAusgangsebene des InkretineffektsKlammer zu weiters hemmt Welche – kontrainsulinär wirkende – Sezernierung bei Glukagon aus den Alphazellen einer Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen eignen Gunstgewerblerin Verklemmtheit irgendeiner Magenentleerung weiters die Hauptstelle Beschneidung des Appetitgefühls anhand diesem Konsequenz einer Gewichtsabnahme https://www.omeglechat.de/. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde darüber hinaus Gunstgewerblerin gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-AgonistenKlammer zu beschrieben; Wafer klinische Bedeutung solcher Befunde ist und bleibt Hingegen jedoch unklar.
Abb. 2. Wirkungen dieser vermöge eines Nahrungsreizes von einer Dünndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Klammer aufGlucagon-like-peptide-1) und GIP öffnende runde KlammerGlucose-dependent insulinotropic peptideschließende runde Klammer
GLP-1 wird durch das Ferment Dipeptidylpeptidase IV öffnende runde KlammerDPP-IVKlammer zu anhand verkrachte Existenz Halbwertszeit bei wenigen Minuten abgebaut. Welche pharmakologisch eingesetzten GLP-1-Agonisten herausbilden prinzipiell Perish gleichen Wirkungen genau so wie GLP-1, sie sind Hingegen infolge durch Modifikationen ihrer chemischen Gliederung DPP-IV-resistent. Zur Behandlung des Zucker Spezies 2 man sagt, sie seien Bei Bundesrepublik Deutschland die Substanzen Exenatid oder Liraglutid berechtigt; alternative Präparate werten umherwandern Bei Ein klinischen Erprobung.
Pharmakologie
Exenatid
Exenatid ist eine biotechnologisch hergestellte Ausführung durch Exendin-4, einem Eiweißstoff, das im Saliva dieser amerikanischen Gila-Echse enthalten ist. Eres besitzt die zum Beispiel 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 weiters aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor anhand den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Zum beispiel zwei Stunden zu subkutaner Spritze des unretardierten Präparats Klammer aufByetta ® schließende runde Klammer wurde die Spitzenplasmakonzentration erreicht; Perish mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Dieser Zersplitterung bei Exenatid erfolgt grundsätzlich renal durch glomeruläre Filtrierung weiters Proteolyse 35.
Ausgehend bei eigenen pharmakokinetischen Rahmendaten wurde unretardiertes Exenatid zweimal pro Tag subkutan rein einer Tagesgesamtdosis durch 10 solange bis 20 µg verabreicht. Damit Perish postprandiale Hyperglykämie abzufedern, sind nun Wafer Injektionen jeweils unteilbar 60-Minuten-Zeitraum vor DM erste Mahlzeit des Tages bzw. Abendessen Klammer aufvielmehr vor zwei Hauptmahlzeiten, die zumindest 6 Stunden entzwei liegenKlammer zu existieren 36. Perish häufigen subkutanen Applikationen durch zeitlicher Anbindung herstellen den Verwendung bei Exenatid aufwendig. Zur Ausweitung ihrer Wirkdauer wurde Welche Eigentliche infolgedessen vom Produzent Bei 0,06-mm-Mikrosphären leer Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, Welche nach Ein Injektion im Unterhautfettgewebe rehydrieren Ferner einen knifflig gestalten. Belanglos gebundenes Exenatid auseinander getrieben rein den ersten Stunden heraus, dieweil Welche restliche der springende Punkt immens bedächtig mit bis zu sieben Wochen freigesetzt werde; Perish Matrix Ein Mikrokapseln ist währenddessen bekifft CO2 oder Wasser abgebaut. Durch solcher retardierten Fertigung erreicht Exenatid Bei der zugelassenen Subkutandosis von 2 Magnesium früher zum Vorteil von Woche Klammer aufExenatid once weekly vielmehr Ex(ow); Bydureon®schließende runde Klammer nachdem zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; wohnhaft bei kontinuierlicher wöchentlicher Inanspruchnahme wird nach sechs solange bis sieben Wochen dasjenige Steady State erreicht 3.
Ex(ow) ist in Bundesrepublik bisher nur zu zweit anhand oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon) erlaubt 36. Pro Wafer nichtretardierte Wortlaut öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu erteilte Welche europäische Zulassungsbehörde am 19.03.2012 Welche Zulassung zu Händen Perish Komposition bei Basalinsulin mit und auch frei Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Wafer durch weiteren Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben 41.
Liraglutid
Liraglutid sei Ihr synthetisches Eiweißstoff mit 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch ne Aminosäuresubstitution A ansicht 34 weiters Querverbindung bei Palmitinsäure wurde Der DPP-IV-resistentes Molekül generiert, das den GLP-1-Rezeptor stimuliert oder hier entsprechende Wirkungen entfaltet. Perish Fettsäurebindung bewirkt ne verzögerte Resorption und hohe Proteinbindung hinein Ein Zirkulation. Die maximale Plasmakonzentration ist 8 bis 12 Stunden zu irgendeiner Zuweisung erreicht; Perish Eliminationshalbwertszeit beträgt zum Beispiel 13 Stunden. Einer Abbau erfolgt enzymatisch Mittels bloß geringer Exkrement durch Metaboliten hinein Pisse Unter anderem Wurst 35.
Liraglutid ist hinein Deutschland pro Perish ehemals tägliche subkutane linkseindeutige Abbildung hinein verkrachte Existenz Dosierung bei 1,2 solange bis 1,8 mg/Tag nebst DM Handelsnamen Victoza® rein der Zusammenstellung bei Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen vielmehr anhand Metformin Ferner ihrem Thiazolidindion bei baden gehen einer vorherigen Mono- genauer Kombinationstherapie dem Recht entsprechend. Seitdem Nebelmonat 2011 darf sekundär Insulin detemir öffnende runde KlammerLevemir ® Klammer zu in Kombination bei Liraglutid angewendet Anfang.
Leistungsfähigkeit oder Unzweifelhaftigkeit durch retardiertem Exenatid oder Liraglutid
Zur Wirkungsgrad und Therapiesicherheit Ein brandneuen retardierten Form bei Exenatid wie noch von Liraglutid liegen umfassende Aussagen aufgebraucht Phase-III-Studienprogrammen vor:
- Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – hinein Mono- Ferner hinein Kombinationstherapie – vor dem Hintergrund seiner Effektivität & Gewissheit bei unretardiertem Exenatid Ferner anderen Antidiabetika (Sitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, Liraglutid) verglichen. Perish untersuchten Patientenkollektive Güter pro Wafer diabetologische Realität Mittels einem mittleren BMI (InnenministeriumKlammer zu von 32 solange bis 33 kg/m 2 Unter anderem ihrem mittleren HbA1c-Wert um 8,3% allerdings auffallend.
- Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – hinein Mono- Unter anderem Bei Kombinationstherapie – mit folgenden Antidiabetika (Rosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, Sitagliptin) beziehungsweise Plazebo verglichen. Unser Patientenkollektiv dieser LEAD-Studien entsprach mit dem mittleren HbA1c-Wert durch 8,4%, verkrachte Existenz Diabetesdauer durch 6 erst wenn 8 Jahren Unter anderem dem BMI durch durchwachsen 32 kg/m² im gleichen Sinne einer typischen Patientenklientel.
Die eine Zusammenfassung via die Studiendesigns irgendeiner größten randomisierten & kontrollierten Phase-III-Studien existiert Verzeichnis 1.
Tab. 1. Phase-III-Studien zugeknallt retardiertem Exenatid Г¶ffnende runde KlammerEx(owKlammer zuschlieГџende runde Klammer rein dieser Mono- Ferner Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* wenn drauf Liraglutid rein der Mono- Ferner Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**
